Karin Brandauer verstarb im November 1992. Bereits zu Anfang seiner Karriere war Brandauer nicht nur als Darsteller tätig, sondern führte auch Regie. Zu seinem Repertoire gehörten Stücke von Shakespeare, Grillparzer und anderen. Einige seiner Auftritte wurden auch im Fernsehen übertragen, wodurch über die Theaterszene hinaus ein breiteres Publikum auf ihn aufmerksam wurde. Brandauer übernahm auch einige Rollen in TV-Serien und Spielfilmen. Sein Kinodebüt hatte er im Jahr 1971 mit dem Agententhriller "Top Secret". Nach weiteren TV-Rollen gelang Klaus Maria Brandauer im Jahr 1982 der internationale Durchbruch mit seiner Darstellung des "Hendrik Höfgen" in der von István Szabó inszenierten Verfilmung des Klaus Mann-Romans "Mephisto". Nach überwältigenden Kritiken wurde der Film im Jahr 1982 in der Kategorie "Bester Ausländischer Film" mit dem "Oscar" bedacht.

Dank seiner herausragenden Leistung zog er nun auch das Interesse internationaler Filmschaffender auf sich, und Brandauer wurde im Jahr 1982 in der James Bond Verfilmung "Sag niemals nie" an der Seite von Sean Connery und Kim Basinger besetzt. Weiter folgte unter der Regie von Szabó im Jahr 1985 "Oberst Redl", für den Brandauer mit dem "Filmband in Gold" ausgezeichnet wurde. Trotz seiner Erfolge im Kino war Brandauer von 1983 bis 1989 in der Rolle des "Jedermann" bei den Salzburger Festspielen auf der Bühne zu sehen, auch sein "Hamlet" am Wiener Burgtheater war furios. Einen weiteren großen internationalen Erfolg und eine "Oscar"-Nominierung brachte ihm im Jahr 1986 die Verkörperung des "Baron Bror Blixen" in dem Meisterwerk "Jenseits von Afrika" mit Meryl Streep und Robert Redford ein. 1989 sah man Brandauer als Darsteller unter eigener Regie in "Georg Elser, einer aus Deutschland", und im Jahr darauf stand er erneut mit Sean Connery für den Spionagefilm "Das Russland Haus" vor der Kamera.

Auch als Autor wurde er aktiv und veröffentlichte unter dem Titel "Das Schwerste ist am leichtesten" im Jahr 1991 seine Autobiografie. Zu seinen weiteren Arbeiten zählen unter anderem der Film "Mario und der Zauberer" von 1994, in dem er ebenfalls die Regie führte, sowie das Stück "Speer" aus dem Jahr 1998. Im Kino war der international erfolgreiche Schauspieler im Jahr 1999 in der Titelrolle von "Rembrandt" zu sehen. Im selben Jahr triumphierte er in der Hauptrolle von "Cyrano de Bergerac" von Edmond Rostand am Burgtheater in Wien. Klaus Maria Brandauer verwirklicht auch immer wieder musikalisch untermalte Lesungen. In der langjährigen Zusammenarbeit mit dem Dirigenten Thomas Hengelbrock entstand beispielsweise das Projekt "Egmont, Manfred und Peer Gynt". Auch die Lesungen "Eine Pilgerfahrt zu Beethoven" und "Doktor Faustus" erfreuten sich großer Beliebtheit.

Im Mozart-Jahr 2006 begleitete Brandauer ein ungewöhnliches Rundfunkprojekt, in dem er an 365 Tagen Briefe las, die Wolfgang Amadeus Mozart geschrieben hat oder die an ihn gerichtet waren. Darüber hinaus lehrt Klaus Maria Brandauer als Professor am Max-Reinhardt-Seminar in Wien. Zu seinen weiteren Auszeichnungen zählen unter anderem die Ehrenbürgerschaft seiner Geburtsstadt Altaussee und die Ehrendoktorwürde der Universität Tel Aviv. Im November 2003 wurde Brandauer in Hamburg der "Bambi" in der Kategorie Kultur verliehen. 2005 erhielt er den "DIVA-Award". 2006 wurde er mit der Martin-Buber-Plakette der deutsch-niederländisch-belgischen Kulturstiftung Euriade für sein Engagement für die Universität Tel Aviv ausgezeichnet.

Im Jahr 2009 stand er für Francis Ford Coppolas "Tetro" vor der Kamera. 2010 wurde er mit dem Großer Diagonale-Schauspielpreis für Verdienste um die österreichische Filmkultur sowie mit der Platin-Romy für das Lebenswerk ausgezeichnet. In dem TV-Drama "Die Auslöschung" spielte er 2013 die Hauptrolle des Ernst Lemden. Ausgezeichnet wurde er dafür 2014 mit der Goldenen Nymphe im Rahmen des Festival de Télévision de Monte Carlo in der Kategorie bester Hauptdarsteller. 2016 erhielt Brandauer den Ehrenpreis des Hessischen Ministerpräsidenten für besondere Leistungen im Film- und Fernsehbereich.